Pourquoi certains patients répondent-ils mieux aux traitements GLP-1 que d’autres ? La génétique pourrait jouer un rôle

Introduction

Les agonistes du récepteur du GLP-1 ont profondément transformé la prise en charge du diabète de type 2 et de l'obésité.

Pourtant, une observation est bien connue des médecins comme des patients : tous les patients ne répondent pas de la même manière à un traitement par GLP-1.

Chez certains, l'amélioration de la glycémie et la perte de poids sont importantes. Chez d'autres, la réponse est beaucoup plus limitée, malgré un traitement correctement suivi.

Pourquoi cette différence ?

Une étude récente apporte une piste particulièrement intéressante : la génétique du patient pourrait participer à déterminer sa réponse aux agonistes du récepteur du GLP-1.

Attention cependant : il s'agit à ce stade d'un travail préliminaire, publié sous forme de preprint et qui n'a pas encore été évalué par des pairs.

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Une étude portant sur près de 6 000 patients

Les chercheurs ont analysé rétrospectivement les données de 5 784 adultes atteints de diabète de type 2 ayant débuté un traitement par agoniste du récepteur du GLP-1.

Les patients ont été répartis selon leur réponse glycémique après trois mois de traitement.

Deux groupes très différents ont été identifiés :

- 3 194 patients considérés comme bons répondeurs

- 2 590 patients considérés comme faibles répondeurs

La différence était particulièrement importante concernant l'hémoglobine glyquée (HbA1c).

Chez les bons répondeurs, l'HbA1c est passée en moyenne de 9,2 % à 6,3 %, soit une diminution de 2,9 points.

Chez les faibles répondeurs, elle est passée de 8,4 % à 8,1 %, soit une diminution beaucoup plus faible de seulement 0,3 point.

Cette différence illustre une réalité importante : une même classe thérapeutique peut produire des réponses très différentes selon les patients.

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La différence ne concerne pas uniquement la glycémie

Les chercheurs ont également observé que les patients qui répondaient le mieux au traitement présentaient des améliorations plus importantes de plusieurs paramètres métaboliques.

Chez les bons répondeurs, les variations étaient notamment plus favorables concernant :

- la glycémie à jeun ;

- l'IMC ;

- la pression artérielle ;

- les triglycérides ;

- le cholestérol total ;

- le LDL-cholestérol ;

- certains marqueurs hépatiques.

Cela suggère que la réponse au traitement ne se limite pas à une simple diminution de l'HbA1c.

Elle peut correspondre à une réponse métabolique globale plus importante.

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La génétique pourrait-elle expliquer une partie de ces différences ?

C'est probablement le résultat le plus intéressant de cette étude.

Après ajustement sur différents facteurs cliniques et métaboliques, les chercheurs ont retrouvé des différences génétiques entre les bons et les faibles répondeurs.

Les faibles répondeurs présentaient notamment :

- un score de risque polygénique du diabète de type 2 plus élevé : 0,38 contre 0,21 ;

- davantage de porteurs de variants codants du gène GLP1R : 10,1 % contre 8,0 % ;

- une charge globale de variants de GLP1R plus importante : 22,8 % contre 19,2 %.

Le gène GLP1R est particulièrement intéressant puisqu'il code le récepteur sur lequel agissent les agonistes du GLP-1.

Autrement dit, des différences génétiques touchant la cible même du médicament pourraient participer à expliquer pourquoi certains patients répondent mieux que d'autres.

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Deux variants génétiques particulièrement intéressants

Les chercheurs ont notamment identifié deux variants, rs2268650 et rs2003132, qui étaient davantage représentés chez les faibles répondeurs.

Pour le variant rs2268650, par exemple, la fréquence des porteurs était de 20,23 % chez les faibles répondeurs contre 10,14 % chez les bons répondeurs.

Pour rs2003132, elle était respectivement de 23,24 % contre 12,90 %.

Les variations d'HbA1c observées chez les porteurs de ces variants étaient également différentes selon le groupe de réponse.

Ces résultats sont particulièrement intéressants sur le plan scientifique, car ils suggèrent que la réponse à un traitement pourrait être en partie influencée par le patrimoine génétique du patient.

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Vers une médecine plus personnalisée de l'obésité et du diabète ?

Cette étude ouvre une perspective particulièrement intéressante.

Aujourd'hui, lorsqu'un patient reçoit un traitement pharmacologique contre l'obésité ou le diabète, nous savons qu'il existe une importante variabilité individuelle de réponse.

Mais nous ne disposons pas encore, en pratique courante, d'un test génétique permettant de déterminer à l'avance :

«« Ce patient répondra très bien à ce médicament, tandis que celui-ci y répondra peu. »»

La pharmacogénomique pourrait, à terme, modifier cette approche.

L'objectif serait de pouvoir mieux identifier le traitement le plus susceptible d'être efficace pour un patient donné, plutôt que de procéder uniquement par essais successifs.

Mais nous n'en sommes pas encore là.

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Une étude intéressante, mais qu'il faut interpréter avec prudence

Il est essentiel de replacer ces résultats dans leur contexte.

Cette étude présente plusieurs limites importantes.

Tout d'abord, il s'agit d'une étude rétrospective utilisant des données de dossiers médicaux.

Ensuite, elle porte sur des patients atteints de diabète de type 2 et évalue principalement la réponse glycémique au traitement.

Elle ne permet donc pas de conclure que ces variants génétiques prédisent directement la perte de poids obtenue avec les traitements GLP-1 chez les patients obèses.

Enfin, et c'est essentiel, le travail est actuellement disponible sous la forme d'un preprint non encore évalué par les pairs. Les résultats devront donc être reproduits et confirmés avant de pouvoir être intégrés à la pratique clinique.

Il serait donc prématuré de proposer aujourd'hui un test génétique permettant de choisir un traitement GLP-1 sur cette seule base.

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Une question essentielle pour la prise en charge de l'obésité

Cette étude rappelle néanmoins un principe fondamental : l'obésité est une maladie complexe et hétérogène.

Deux patients ayant le même IMC peuvent avoir :

- des mécanismes biologiques différents ;

- des comorbidités différentes ;

- des habitudes alimentaires différentes ;

- une histoire pondérale différente ;

- une réponse différente aux traitements médicaux.

La médecine de l'obésité ne peut donc pas se résumer à une seule stratégie thérapeutique.

Les traitements médicamenteux, la prise en charge nutritionnelle, l'activité physique, l'accompagnement psychologique et, chez certains patients, la chirurgie bariatrique ont chacun leur place.

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Et si la réponse au traitement est insuffisante ?

Lorsqu'un traitement médical produit une réponse insuffisante, cela ne signifie pas que le patient a « échoué ».

C'est au contraire une information médicale importante.

Elle doit conduire à réévaluer :

- le diagnostic et les objectifs thérapeutiques ;

- l'efficacité réelle du traitement ;

- sa tolérance et son observance ;

- les comorbidités associées ;

- les autres options thérapeutiques disponibles.

Chez certains patients présentant une obésité sévère, la chirurgie bariatrique peut ainsi constituer une option thérapeutique à discuter lorsqu'elle est médicalement indiquée.

La question n'est pas de savoir si un patient a « réussi » ou « échoué » avec un médicament.

La véritable question est :

quelle stratégie thérapeutique offre à ce patient les meilleures chances d'obtenir un bénéfice durable sur son poids et sa santé ?

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L'avenir : prédire la réponse avant de traiter ?

C'est probablement la perspective la plus intéressante soulevée par ces travaux.

À terme, l'association de données :

- cliniques ;

- métaboliques ;

- biologiques ;

- génétiques ;

pourrait permettre de mieux prédire la réponse individuelle aux différents traitements de l'obésité.

On pourrait alors passer progressivement d'une médecine où l'on essaie un traitement puis on observe la réponse, à une médecine davantage personnalisée où certaines caractéristiques du patient permettent d'orienter plus précisément le choix thérapeutique.

Cette évolution reste encore à construire et nécessitera de nombreuses études complémentaires.

Mais elle illustre une tendance majeure de la médecine moderne : traiter une maladie ne consiste plus seulement à choisir un médicament, mais à choisir le traitement le plus pertinent pour un patient donné.

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Ce qu'il faut retenir

Cette nouvelle étude apporte plusieurs enseignements importants :

1. Tous les patients ne répondent pas de la même manière aux agonistes du GLP-1.

2. La réponse peut concerner plusieurs paramètres métaboliques, pas uniquement la glycémie.

3. Certaines variations génétiques du récepteur GLP1R semblent associées à une moins bonne réponse dans cette cohorte.

4. La génétique pourrait participer à expliquer une partie de la variabilité individuelle.

5. Ces résultats restent préliminaires et ne permettent pas encore de modifier la pratique clinique.

L'enjeu des prochaines années sera probablement de mieux comprendre pourquoi certains patients répondent remarquablement bien à un traitement tandis que d'autres en tirent un bénéfice limité.

Cette connaissance pourrait permettre de proposer des traitements de plus en plus personnalisés, qu'ils soient médicaux ou chirurgicaux.

Source scientifique

Tirumalasetty MB, Wang VHC, Mohiuddin MS, et al. GLP1R Variants and Polygenic Risk Underlie Heterogeneous Response to GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. medRxiv, publié le 2 août 2026. Preprint non évalué par les pairs.

"Lire l'étude scientifique complète sur medRxiv" (https://reference-url-citation.invalid/6)